Glavni / Hematoma

ANTIEPILEPTIčni AGENTI.

Hematoma

Epilepsija je kronična progresivna bolezen s ponavljajočimi se konvulzivnimi napadi, ki jih spremljajo motorične, avtonomne in duševne motnje. Etiologija epilepsije ni bila ugotovljena. Patogenezo bolezni povzroči pojav v možganih epileptogenega žarišča, ki je kopičenje nevronov z membransko napako in njegovo povečano prepustnostjo natrijevim ionom, sposobnim spontane depolarizacije in generiranja patoloških impulzov, ki vzbujajo zdrava področja možganov.

Obstaja več oblik epilepsije:

1.Generalizirane oblike epilepsije:

- veliki napadi - generalizirani tonično-klonični napadi z izgubo zavesti, ki jih v nekaj minutah nadomesti splošna depresija CNS.

- epileptični status - dolgi napadi ali napadi, ki sledijo drug za drugim v majhnih intervalih.

- manjše epizode epilepsije, za katere je značilna kratkotrajna izguba zavesti brez napadov.

- mioklonusna epilepsija - kratkotrajno konvulzivno trzanje brez izgube zavesti.

2. Fokalne (delne) oblike epilepsije (psihomotorni ekvivalenti) - napadi motenj vedenja, nezavedna nemotivirana dejanja, ki se jih pacient običajno ne spomni. Napadi lahko spremljajo somračna zavest in avtomatizem..

Zdravljenje epilepsije je namenjeno zmanjšanju ekscitabilnosti nevronov epileptogenega žarišča, inhibiciji širjenja patološke pulzacije.

Valprojska kislina, lamotrigin, difenin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, topiramat se uporabljajo za zdravljenje velikih konvulzivnih napadov; za zdravljenje statusnega epileptika - klonazepam, fenitoin, fenobarbital, anestetiki; za zdravljenje manjših epizod epilepsije - etosuksimid, klonazepam, trimetil, valprojska kislina, lamotrigin; za zdravljenje mioklonske epilepsije - klonazepam, lamotrigin, valprojska kislina; za zdravljenje delnih napadov - karbamazepin, difenin, valprojska kislina, fenobarbital, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, vigabatrin, tiagabin.

Razvrstitev antiepileptičnih zdravil glede na mehanizem delovanja:

1. Sredstva, ki blokirajo natrijeve kanale:

Fenitoin, lamotrigin, topiramat, karbamazepin, valprojska kislina, difenin.

2. Sredstva, ki blokirajo kalcijeve kanale, ki se nahajajo v talamusu:

Etosuksimid, trimetil, valprojska kislina.

3. Sredstva, ki aktivirajo sistem GABAergic:

- sredstva, ki povečajo občutljivost receptorjev GABAA na GABA:

Klonazepam, topiramat, fenobarbital;

- sredstva, ki spodbujajo nastanek GABA in preprečujejo njegovo inaktivacijo:

- Zaviralci inaktivacije GABA:

- GABA blokirajo sredstva za povratni vnos nevronov:

4. Sredstva, ki zavirajo glutamatergični sistem:

- sredstva, ki zmanjšujejo sproščanje glutamata iz presinaptičnih končičev:

- sredstva za blokiranje receptorjev glutamata:

LASTNOSTI ANTIEPIJEPTIČNIH AGENTOV.

Difenin je učinkovit pri tonično-kloničnih in delnih napadih. Difenin podaljša inaktivirano stanje natrijevih kanalov nevronov, kar zmanjša

pogostost generiranja akcijskih potencialov. Nima pomirjevalnih in hipnotičnih učinkov.

Prodira v centralni živčni sistem. Pretvori se s sodelovanjem jetrnega citokroma P-450 v oksidirane presnovke. Difenin ima nevrotoksičnost in hepatotoksičnost. Pri 30% bolnikov, ki jemljejo difenin, se pojavi periferna nevropatija, aktivnost jetrnih encimov v krvi naraste, pri 5% hiperplazija dlesni pride zaradi motene presnove kolagena (potrebna je temeljita ustna higiena). Difenin lahko povzroči dispeptične motnje, hipersekrecijo vazopresina (antidiuretični hormon) in inzulina. Kot induktor citokroma P-450 pospešuje presnovo ksenobiotikov, pa tudi vitaminov D, K, folne kisline. Pri dolgotrajni terapiji z difeninom obstaja tveganje za rahitijo osteopatijo, krvavitve in makrocitno anemijo..

Fenobarbital - barbiturat z izrazitim hipnotičnim učinkom poveča GABAergično inhibicijo z delovanjem na barbituratne receptorje v makromolekularnem kompleksu receptorjev GABAA; zmanjšuje izločanje aminokislin z izločanjem. Uporablja se v subhipnotičnih odmerkih za tonično-klonične in delne napade. Zasvojenost se razvije do hipnotičnega učinka fenobarbitala ob ohranjanju antikonvulzivnega delovanja. Zdravilo ščiti centralni živčni sistem pred hemodinamičnimi in hipoksičnimi motnjami, spodbuja prerazporeditev krvi v korist ishemičnih con, zmanjšuje potrebo po kisiku v možganih in intrakranialni tlak, zavira lipidno peroksidacijo v nevronih, preprečuje poškodbe membrane, inaktivacijo Na +, črpalke K +, edeme.

Fenobarbital se popolnoma, vendar počasi absorbira iz črevesja.

Neželeni učinki fenobarbitala - pomirjevalni, hipnotični učinek, oslabljene kognitivne in vestibularne funkcije, alergijske reakcije (kožni izpuščaj, eksfoliativni dermatitis), posledice indukcije citokroma P-450, duševna in fizična odvisnost.

Zdravilo Benzonal se uporablja za zdravljenje konvulzivnih oblik epilepsije različnega izvora, vključno s primeri z delnimi napadi. V kombinaciji s karbamazepinom je indiciran za zdravljenje konvulzivnih in polimorfnih napadov. Benzonal ne krši funkcije sistema budnosti - retikularna tvorba srednjega možganov in ne povzroča hipnotičnega učinka; zavira talamo-kortikalno

sinhronizacijski sistem, ki preprečuje hipersinhrono razelektritev v kortikalnih nevronih in razvoj konvulzivnih napadov. Pri bolnikih z epilepsijo benzonal poleg preprečevanja napadov zmanjša viskoznost razmišljanja, začaranost, agresivnost, izboljša razpoloženje.

Karbamazepin je triciklični derivat iminostilbena, ki se uporablja za zdravljenje tonično-kloničnih, enostavnih in psihomotornih epileptičnih napadov. Karbamazepin poveča trajanje inaktiviranega stanja natrijevih kanalov v nevronih, zavira sproščanje glutaminske kisline. Ima lastnosti tricikličnega antidepresiva, zgladi simptome epileptike - viskoznost razmišljanja, depresijo in agresivnost.

Karbamazepin je glavni analgetik pri nevralgiji trigeminalnih in glosofaringealnih živcev. Analgetični učinek je posledica blokade natrijevih kanalov aferentnih poti, jeder trigeminalnih in glosofaringealnih živcev ter talamusa. Zdravilo odpravlja bolečino pri 60 - 80% bolnikov s trigeminalno nevralgijo 3 do 4 ure (uporabljajo se tudi difenin, valproat, klonazepam).

Karbamazepin in drugi antikonvulzivi so predpisani bolnikom s kronično nevropatsko bolečino. Nevropatska bolečina se imenuje poškodba v perifernem ali centralnem somatosenzornem sistemu - od perifernega živca do možganske skorje.

Antikonvulzivi skupaj z antidepresivi so indicirani za nevropatijo perifernih živcev, radikularne poškodbe, patologijo hrbtenjače, fantomske bolečine, netipične bolečine na obrazu in po kapi.

Neželeni učinki karbamazepina so blizu neželenih učinkov difenina (zaspanost, omotica, ataksija, diplopija, okvarjeno delovanje jeter, dispepsija, zmerna levkopenija, trombocitopenija, preobčutljivost). Pri bolnikih, ki že dolgo jemljejo karbamazepin, so možne bradikardija, aritmija, aplastična anemija, hormonsko podoben antidiuretični učinek s pojavom edema, pri ženskah obstaja nevarnost policističnih jajčnikov.

Etosuksimid - derivat sukcinimida, ima selektivni terapevtski učinek v majhnih epizodah epilepsije. Blokira kalcijeve kanale tipa T v epileptogenih žariščih talamusa, zmanjšuje učinke asparaginske kisline.

Po peroralni uporabi se etosuksimid popolnoma absorbira, dobro prodre skozi

Dolgotrajna terapija z etosuksimidom znižuje prag za razvoj tonično-kloničnih in

mioklonski napadi, ki lahko potek epilepsije iz majhnih napadov prevedejo v te vrste napadov. Za preprečevanje tega zapleta jemljemo etosuksimid skupaj z difeninom ali karbamazepinom. Etosuksimid pri nekaterih bolnikih povzroča zaspanost, letargijo, omotico, glavobol, kolcanje, parkinsonizem, fotofobijo, eozinofilijo, nevtropenijo, trombocitopenijo, aplastično anemijo, pancitopenijo.

Valprojska kislina, natrijev valproat in kombinirani pripravki natrijevega valproata in valprojske kisline so derivati ​​2-propilvalerične kisline.

Valproati, ki disocirajo na ione, motijo ​​prevodnost natrijevih kanalov, podobnih difeninu, in blokirajo kalcijeve kanale glede na vrsto delovanja etosuksimida; aktivirajte kalijeve kanale. Prispevajo tudi k kopičenju GABA v možganih. Primeri za zdravljenje vseh oblik epilepsije. Prednost podaljšanja doznih oblik valproata je možnost jemanja enkrat na dan ponoči. Valproate manj pogosto kot druga antiepileptična zdravila povzročajo paradoksalno poslabšanje napadov.

Pri 40% bolnikov valproati povečajo aktivnost jetrnih encimov v krvi. Znani so tudi primeri pankreatitisa. Terapijo z valproatom lahko spremljajo sedacija, ataksija, tresenje, povečan apetit, dispeptične motnje, alergije, policistični jajčniki.

Klonazepam, derivat benzodiazepina, ima ne le antikonvulzivnega učinka, ampak tudi anti-tesnoben in antidepresiv. Poveča GABAergično inhibicijo v centralnem živčnem sistemu, saj vpliva na benzodiazepinske receptorje kompleksa GABAA. V visoki koncentraciji podaljša inaktivacijo natrijevih kanalov.

Klonazepam je indiciran za vse oblike epilepsije, razen tonično-kloničnih napadov.

Predpisuje se kratek čas (10 - 30 dni) v obdobjih vse večje pogostosti napadov. Zdravilo se injicira tudi v veno, da ustavi status epileptika..

Toksični učinek klonazepama je zaspanost (pri polovici bolnikov), letargija,

anterogradna amnezija, mišična oslabelost, ataksija, omotica, disartrija. Možne vedenjske motnje - agresivnost, razdražljivost, nezmožnost koncentracije, anoreksija ali povečan apetit. Dolgotrajno zdravljenje s klonazepamom spremljata duševna, telesna odvisnost in odvisnost, kot pri uporabi pomirjevalcev benzodiazepinske skupine. Infuzija zdravila v veno včasih vodi v depresijo dihanja, bradikardijo, arterijsko hipotenzijo. Nenaden odvzem klonazepama je nevaren za poslabšanje

epilepsija vse do statusnega epileptika.

Vigabatrin - selektivni, nepovratni zaviralec transaminaze GABA, znatno poveča vsebnost GABA v možganih. Učinkovitost vigabatrina je odvisna od hitrosti resinteze GABA transaminaze.

Vigabatrin je predpisan za zdravljenje najtežjih oblik epilepsije, ko drugi

antiepileptična zdravila so neučinkovita. Zdravilo se hitro in dobro absorbira iz črevesja, njegova biološka uporabnost je neodvisna od vnosa hrane..

Stranski učinek vigabatrina je posledica znatnega kopičenja GABA v možganih. Zdravilo lahko povzroči depresijo, povečano utrujenost, šibkost, motnje pozornosti, glavobol in zoženje vidnih polj. V redkih primerih se pojavi atrofija mrežnice in optični nevritis, pogostnost epileptičnih napadov se poveča in celo razvije se epileptični status. Med zdravljenjem z vigabatrinom se je treba vsakih 6 mesecev posvetovati z oftalmologom.

Gabapentin je molekula GABA, kovalentno povezana z lipofilnim cikloheksanskim obročkom. Stimulira sproščanje GABA iz presinaptičnih končičev osrednjega živčnega sistema. V kalcijevih kanalih deluje z beljakovinami, ki vežejo gabapentin, kar zmanjšuje vnos kalcijevih ionov v presinaptičnih terminalih, čemur sledi zmanjšanje izločanja vznemirljivih nevrotransmiterjev. Indiciran za zdravljenje delne epilepsije, je kontraindiciran pri tonično-kloničnih napadih.

Gabapentin dobro prenaša 86% bolnikov. V redkih primerih se pojavijo živčnost ali zaspanost, vestibularne motnje, glavobol, amnezija, izguba vida, dispepsija, rinitis, faringitis, kašelj, mialgija.

Lamotrigin, derivat feniltriazina, blokira natrijeve kanale nevronov, zavira sproščanje glutaminske kisline in odpravlja njene nevrotoksične učinke. Uporablja se za zdravljenje tonično-kloničnih napadov, manjših epizod epilepsije in delne epilepsije. Ni priporočljivo za zdravljenje miklonusne epilepsije zaradi tveganja poslabšanja napadov.

Lamotrigin po nekaj tednih skupne uporabe zmanjša koncentracijo valproata v krvi za 25%; spodbuja pretvorbo karbamazepina v toksični presnovek - 10,11-epoksid.

Lamotrigin je ocenjen kot varen antiepileptik. Le v osamljenih primerih povzroči omotico, ataksijo, makulopapularne izpuščaje na koži. Zdravilo ne vpliva na profil ženskih spolnih hormonov in ne povzroča policističnih jajčnikov.

Po kemijski zgradbi je topiramat nenavadna spojina za antiepileptična zdravila - je derivat D-fruktoze, substituiran s sulfamatom. Zdravilo, ki blokira natrijeve in od napetosti odvisne kalcijeve (L-tip) kanale

nevronov, zavira razvoj akcijskih potencialov v epileptogenem žarišču in tudi poveča GABAergično inhibicijo, ki jo posredujejo receptorji GABAA, kaže antagonizem s kainatnimi receptorji glutaminske kisline. Kombinacija GABA-pozitivnega delovanja in antagonizma z glutamatom določa mešan profil psihotropnih učinkov topiramata - kombinacijo sedativnih in aktivirajočih učinkov. Topiramat preprečuje posploševanje

konvulzivna aktivnost pri lokalizaciji epileptogenega žarišča v amigdali in hipokampusu, ima cerebroprotektivne lastnosti.

Difenin in karbamazepin prepolovita vsebnost topiramata v krvi, topiramat nekoliko zmanjša očistek difenina.

Medsebojno delovanje topiramata z valproatom je mogoče zanemariti.

Topiramat je predpisan odraslim in otrokom, ki trpijo zaradi različnih oblik generalizirane in delne epilepsije, vključno z odpornostjo na druge antikonvulzive. V procesu terapije se tako manija kot depresija zmanjšata, razvoj mnestično-intelektualne napake se zavleče. Neželeni učinki topiramata so redki. V zgodnjih fazah zdravljenja se lahko pojavijo utrujenost, omotica, glavobol, težave pri razmišljanju in zmedenost. Te motnje pri mnogih bolnikih spontano preidejo v ozadje stalne terapije. V oddaljenih fazah se telesna teža zmanjša pri 17% bolnikov, urinski kalkuli nastanejo v 1 - 5% zaradi inhibicije ogljikove anhidraze proksimalnih zvitih tubulov ledvic z inhibicijo izločanja citronske kisline in premikom pH urina na alkalno stran. Za profilaktične namene je potrebno močno pitje in zavrnitev jemanja diuretikov skupine zaviralcev ogljikove anhidraze (diakarb, dorzolamid).

Levetiracetam blokira kalijeve in kalcijeve kanale nevronov epileptogenega žarišča, ne vpliva na nevrone z normalno ekscitabilnostjo. Zdravilo se dobro raztopi v vodi, hitro se absorbira, če ga jemljemo peroralno, malo veže na beljakovine v krvi, izloči se nespremenjeno.

Dokazana je terapevtska učinkovitost levetiracetama pri odpornih generaliziranih in delnih napadih, kar omogoča varno predpisovanje v primerih, ko vrsta epilepsije ni diagnosticirana. Levetiracetam le občasno povzroči zaspanost, omotičnost, nespečnost, slabost, moteno usklajevanje gibov, ni priporočljiv zaradi nagnjenosti k psihotičnim reakcijam.

Večina antiepileptičnih zdravil je kontraindicirana v primeru bradikardije, srčnega popuščanja, miastenije gravis, bolezni jeter, ledvic, hematopoetskega sistema, izčrpanosti bolnikov, nosečnosti. Med farmakoterapijo epilepsije je treba dojenje prekiniti, se vzdržati pitja alkohola in se ne ukvarjati s potencialno nevarnimi dejavnostmi, ki zahtevajo povečano pozornost in hitrost psihomotornih reakcij.

Upoštevati je treba, da je treba ukinitev antiepileptičnih zdravil izvajati postopoma, da se ne pojavi pojav "odvzema", kar lahko vodi v nadaljevanje in stopnjevanje napadov.

|naslednje predavanje ==>
KRIVICE.|Narkotični in netrgani analgetiki. Psihotropna zdravila.

Datum dodajanja: 2017-02-20; ogledov: 946; NAROČITE PISANJE DELA

Antikonvulzivi za epilepsijo

Epilepsija je kronična možganska bolezen, za katero je značilna nagnjenost k oblikovanju patološkega žarišča sinhronega odvajanja nevronov in se kaže z velikimi, majhnimi napadi in epileptičnimi ekvivalenti.

Pri zdravljenju epilepsije se uporablja načelo monoterapije - vseživljenjski vnos enega specifičnega zdravila. Včasih se uporablja bi- in tritherapy, kadar bolnik jemlje dve ali več zdravil. Politerapija se uporablja, kadar monoterapija z enim zdravilom nima učinka..

Osnovni pristop

Antiepileptična zdravila so skupina zdravil, ki preprečuje nastanek napadov in lajša akutni epileptični napad..

Prvič so v klinični praksi uporabili bromide. Kljub nizki učinkovitosti so bili imenovani od sredine 18. do začetka 20. stoletja. Leta 1912 so najprej sintetizirali fenobarbital, vendar je imelo zdravilo široko paleto stranskih učinkov. Šele sredi 20. stoletja so raziskovalci sintetizirali fenitoin, trimetadion in benzobarbital, ki so imeli manj stranskih učinkov..

Med razvojem so zdravniki in raziskovalci zasnovali načela, ki jih morajo sodobna zdravila za zdravljenje epilepsije izpolnjevati:

  • velika aktivnost;
  • trajanje akcije;
  • dobra absorpcija v prebavnem sistemu;
  • nizka strupenost;
  • vpliv na večino patoloških mehanizmov epilepsije;
  • pomanjkanje odvisnosti;
  • brez dolgoročnih stranskih učinkov.

Cilj vsake farmakološke terapije je popolna odprava napadov. Toda to dosežemo le pri 60% bolnikov. Preostali bolniki postanejo intolerantni na zdravila ali odporni proti antiepileptičnim zdravilom.

Mehanizem delovanja

Bolezen temelji na patološkem procesu, pri katerem se v možganih hkrati vzbudi velika skupina nevronov, zaradi katerih možgani izdajajo nenadzorovane in neustrezne ukaze telesu. Klinična slika simptomov je odvisna od lokalizacije patološkega žarišča. Naloga zdravil za zdravljenje epilepsije je stabiliziranje membranskega potenciala živčne celice in zmanjšanje njihove razdražljivosti.

Antikonvulzivi za epilepsijo niso dobro razumljeni. Znan pa je njihov osnovni princip vpliva - zaviranje vzbujanja možganskih nevronov.

Osnova vzbujanja je delovanje glutaminske kisline - glavnega vzbujevalnega nevrotransmiterja živčnega sistema. Priprave, na primer fenobarbital, blokirajo sprejem glutamata v celici, zaradi česar elektroliti Na in Ca ne vstopijo v membrano in akcijski potencial nevrona se ne spremeni.

Ostala sredstva, kot je valprojska kislina, so antagonisti glutaminskih receptorjev. Preprečujejo interakcijo glutamata z možgansko celico..

V živčnem sistemu poleg celično stimulirajočih nevrotransmiterjev obstajajo zaviralni nevrotransmiterji. Neposredno zavirajo vzbujanje celic. Tipičen predstavnik zaviralnih nevrotransmiterjev je gama-amino-maslačna kislina (GABA). Zdravila iz skupine benzodiazepina se vežejo in delujejo na receptorje GABAA, kar povzroči inhibicijo v centralnem živčnem sistemu.

V sinaptičnih razcepih - na mestu stika dveh nevronov - obstajajo encimi, ki uporabljajo enega ali drugega nevrotransmiterja. Na primer, po inhibicijskih procesih so v sinaptični razcepu ostali majhni ostanki gama-amino-maslene kisline. Običajno te ostanke izkoristijo encimi in nato uničijo. Torej, na primer, zdravilo Tiagabin preprečuje izkoriščanje preostale gama-amino-maslene kisline. To pomeni, da se koncentracija zaviralnega nevrotransmiterja po izpostavljenosti ne zmanjša in še dodatno zavira vzbujanje v postsinaptični membrani sosednjega nevrona.

Inhibicijski mediator gama-aminobuterno kislino dobimo s cepitvijo ekscitacijskega mediatorja glutamata s pomočjo encima glutamat dekarboksilaza. Zdravilo Gebapantin na primer pospešuje uporabo glutamata za proizvodnjo več gama-amino-maslene kisline.

Vsa zgoraj navedena zdravila vplivajo posredno. Vendar pa obstajajo zdravila (karbamazepin, fenitoin ali valproat), ki neposredno vplivajo na fiziologijo celice. Nevronska membrana ima kanale, skozi katere vstopajo in izstopajo pozitivno in negativno nabiti ioni. Njihovo razmerje v celici in okoli nje določa, celice, membranski potencial in možnost kasnejše inhibicije ali vzbujanja. Karbamazepin blokira napetostne kanale in preprečuje njihovo odpiranje, zaradi česar ioni ne vstopijo v celico in nevron ne vzbudi.

S seznama zdravil je razvidno, da ima zdravnik sodoben arzenal antiepileptičnih zdravil različnih skupin, ki vplivajo na številne mehanizme vzbujanja in inhibicije celic.

Razvrstitev

Antiepileptična zdravila so razvrščena po načelu izpostavljenosti mediatorjem in ionskim sistemom:

  1. Zdravila, ki povečajo aktivnost zaviralnih nevronov s spodbujanjem in povečanjem količine gama-aminobuterne kisline v sinaptični razcepu.
  2. Zdravila, ki zavirajo vzbujanje nevronov z zaviranjem receptorjev glutaminske kisline.
  3. Zdravila, ki neposredno vplivajo na membranski potencial, delujejo na napetostno odvisne ionske kanale živčnih celic.

Zdravila nove generacije

Obstajajo tri generacije antiepileptičnih zdravil. Tretja generacija je najsodobnejše in preučeno sredstvo pri zdravljenju bolezni.

Nova generacija antiepileptičnih zdravil:

  • Brivaracetam.
  • Valrocemid.
  • Ganaxolone.
  • Karaberset.
  • Carisbamat.
  • Lakozamid.
  • Lozigamon.
  • Pregabalin.
  • Retigabalin.
  • Rufinamid.
  • Safinamid.
  • Seletracetam.
  • Serotolid.
  • Styripentol.
  • Talampanel.
  • Fluorofelbamata.
  • Fosfeniranje.
  • DP valprojska kislina.
  • Eslikarbamazepin.

13 teh zdravil se že testira v laboratorijih in kliničnih preskušanjih. Poleg tega se ta zdravila preučujejo ne le kot učinkovito zdravljenje epilepsije, temveč tudi drugih duševnih motenj. Najbolj preučeno in že preučeno zdravilo sta Pregabalin in Lakozamid..

Izvedljivi neželeni učinki

Večina antiepileptičnih zdravil zavira delovanje nevronov, kar v njih povzroči inhibicijo. To pomeni, da sta najpogostejši učinek sedacija osrednjega živčnega sistema in sprostitev. Sredstva zmanjšujejo koncentracijo pozornosti in hitrost psihofizioloških procesov. Gre za nespecifične neželene učinke, značilne za vsa antiepileptična zdravila..

Nekatera zdravila imajo posebne stranske učinke. Na primer, fenitoin in fenobarbital v nekaterih primerih izzoveta rak krvi in ​​zmehčata kostno tkivo. Pripravki na osnovi valprojske kisline povzročajo tresenje okončin in dispeptične simptome. Med jemanjem karbamazepina se ostrina vida zmanjša, dvojni vid se pojavi v očeh in otekanje obraza.

Številna zdravila, zlasti zdravila na osnovi valprojske kisline, povečajo tveganje za okvarjen razvoj ploda, zato nosečnicam teh zdravil ni priporočljivo jemati..

Antikonvulzivna zdravila

Antiepileptična zdravila

Sodobni arzenal zdravil je dovolj velik, vendar premalo za zdravljenje vseh oblik epilepsije. Bromidi (kalijev bromid) so bili prvi antikonvulzivi, ki jih je Charles Locke leta 1857 uvedel v farmakoterapijo epilepsije. Leta 1938 je bil fenitoin (difenin), derivat hidantoina, sintetiziran strukturno blizu barbituratov. V prihodnosti so dobili številna antiepileptična zdravila, vendar fenitoin ostaja izbirno zdravilo za epilepsijo z velikimi konvulzivnimi napadi. Zgodovina nastanka valproata kot antikonvulzivnega izvora izvira iz leta 1962. Ko je R. Eymard po naključju odkril antikonvulzivne lastnosti v teh spojinah. Vendar pa je bila kot kemična spojina valprojska kislina sintetizirana 80 let prej - leta 1882 se bo topila. Ta spojina se že vrsto let uporablja v laboratorijskih biokemijskih in farmakoloških raziskavah kot lipofilno sredstvo za raztapljanje v vodi netopnih spojin. Na presenečenje raziskovalcev je imelo tudi antiprovulzivne lastnosti sam valproična kislina (W. Gosher). Trenutno je valproat še vedno ena od skupin antikonvulzivov, ki so po velikem povpraševanju (tarča valproata so primarno generalizirani napadi - konvulzivne odsotnosti in idiopatska oblika epilepsije) in se uporabljajo kot osnovna zdravila za monoterapijo pri bolnikih z epilepsijo. V zadnjih letih so nova, dokaj varna zdravila, kot so lamotrigin, topiramat, ki se uporabljajo za krajšanje skupaj s predhodno sintetiziranimi zdravili, zelo pogosto deležna kot kombinirano zdravljenje.

Antiepileptična zdravila so zdravila različnega izvora, ki se uporabljajo za preprečevanje ali zmanjšanje (intenzivnosti in pogostosti) sodišča, njihovi ustrezniki (izguba ali oslabitev zavesti, vedenjske in avtonomne motnje itd.), Ki jih opazimo ob občasno pojavljajočih se napadih različnih oblik epilepsije.

Epilepsija je posledica pojava v možganski skorji ali v podkožnih možganskih centrih (črna snov, tonzile itd.) Foci vzbujanja, ki se prenašajo na živčni in mišični sistem, kar vodi v razvoj epileptičnih konvulzivnih napadov ali epileptičnega stanja. Vzrok epilepsije ni jasen, zato so glavna zdravila usmerjena v odpravo napadov ali njegovo preprečevanje.

Glavni klinični znak epilepsije je nenadni napad kloničnega ali tetaničnega sodišča z izgubo zavesti. Za klonične konvulzije je značilno občasno krčenje in sproščanje mišic, za tonične ali tetanične pa - sočasno krčenje fleksorskih in ekstenzorskih mišic, ki jih spremlja napeta drža z upognjeno glavo, sproščanje krvave sline zaradi ugriza jezika. Takšne krče uvrščamo med večje napade (grand mal). Med majhnimi napadi (petit mal) se zavest izgubi za kratek čas, včasih celo bolna oseba nima časa, da bi to opazila. Zelo pogosti napadi se včasih spremenijo v epileptično stanje. Praviloma to patologijo potrjujejo značilni epileptični vrhovi (izpusti) v elektroencefalogramu (EEG), kar vam omogoča natančno določitev lokalizacije žarišča vzbujanja. Med konvulzivnim zasegom zdravil bolnika damo, po njegovem zaključku pa izberemo posamezno anti-recidivno farmakoterapijo.

Razvrstitev antiepileptičnih zdravil

Po kemijski zgradbi:

I. Barbiturati in njihovi derivati: fenobarbital (bafetal) benzobarbital (benzonal).

II. Izvedeni derivati ​​hidantoina fenitoina (difenina).

III. Derivati ​​karboksamida: karbamazepin (tegretol, finlepsin).

IV. Derivati ​​benzodiazepina: fenazepam; klonazepam; diazepam (sibazon, religij) nitrazepam (Rademorm) midazolam (polnjen).

V. Derivati ​​maščobnih kislin:

5.1) valprojska kislina (Encorat, Encorat-chrono, convulex)

5.2) natrijev valproat (depakin, depakin-enteric)

5.3) kombinirani (valprojska kislina in natrijev valproat) depakin-krono.

VI. Različna antikonvulzivna sredstva in protitastična zdravila: lamotrigin (lamictal) topiramat (topamax) gabapeptin (Neuralgin).

Glede na mehanizem delovanja

1. Sredstva, ki zavirajo natrijeve kanale: fenitoin; karbamazepin; valprojska kislina; natrijev valproat; topiramat; lamotrigin.

2. Sredstva, ki zavirajo kalcijeve kanale (vrsta T in L): trimetin; natrijev valproat; gabapentin.

3. Sredstva, ki aktivirajo GABA-ergični sistem:

3.1) postsinaptično delovanje benzodiazepinov; barbiturati; gabapentin;

3.2) presinaptično delovanje natrijevega valproata; tiagabin;

4. Sredstva, ki zavirajo glutamatergični sistem.

4.1) postsinaptično delovanje barbituratov; topiramat;

4.2) presinaptično delovanje lamotrigina.

Glede na klinične indikacije lahko antiepileptična zdravila razdelimo v naslednje skupine:

1. Zdravila, ki se uporabljajo za delne napade (psihomotorni napadi): karbamazepin; natrijev valproat; lamotrigin; gabapentin; fenobarbital; klonazepam; difenin.

2. Sredstva, uporabljena za splošne napade:

2.1) veliki konvulzivni napadi (velika mat): natrijev valproat; karbamazepin; fenobarbital; difenin; lamotrigin;

2.2) manjši napadi epilepsije - absces (petit mat): natrijev valproat; lamotrigin; klonazepam.

3. Zdravila, ki se uporabljajo za status epileptikusa: diazepam; lorazepam; klonazepam; anestetiki (natrijev hidroksibutirat, tiopental natrij).

Vrste delovanja antiepileptičnih zdravil na telo (farmakološki učinki):

• pomirjevalo (fenobarbital, magnezijev sulfat)

• uspavalne tablete (fenobarbital, benzobarbital, diazepam) (slika 3.12);

• pomirjevanje (derivati ​​valprojske kisline, diazepam) (slika 3.13);

• mišični relaksant (fenitoin, klonazepam, diazepam) (slika 3.14);

• analgetik (slika 3.15).

Algoritem mehanizma delovanja antiepileptičnih zdravil je mogoče zmanjšati na dve glavni točki:

1) inhibicija patološke hiperaktivnosti živčnih celic v epileptogenem ognju;

2) inhibicija širjenja hiperaktivnosti iz epileptogenega žarišča na druge nevrone, preprečuje posplošitev vzbujanja in pojav napadov.

V splošni obliki je običajno ločiti 3 glavne mehanizme antiepileptičnega delovanja zdravil, zlasti:

1) olajšanje prenosa GABA in prenosa glikorskega (zaviralnega) prenosa;

2) zatiranje ekscitatornega (glutamatnega in aspartatergičnega) prenosa;

3) sprememba ionskih tokov (predvsem blokada natrijevih kanalov).

Indikacije: epilepsija: veliki, žariščni, mešani (vključno z velikimi in žariščnimi) epileptičnimi napadi. Poleg tega je sindrom bolečine večinoma nevrogen, tudi esencialna trigeminalna nevralgija, trigeminalna nevralgija pri multipli sklerozi, esencialna glosofaringealna nevralgija. Diabetična nevropatija z bolečino. Preprečevanje napadov s sindromom odvzema alkohola. Afektivne in shizoafektivne psihoze (kot sredstvo za preprečevanje). Diabetes insipidus osrednjega izvora, poliurija in polidipsija nevrohormonske narave.

Statusni epileptik, somnambulizem, različne oblike hipertoničnosti mišic, motnje spanja, psihomotorna vznemirjenost. Konvulzivni sindrom med korekcijo, eklampsija, zastrupitev s konvulzivnimi strupi.

Sl. 3.12. Hipnotični mehanizem

Slika 3.13. Mehanizem za uravnavanje

Sl. 3.14. Mišični relaksalni mehanizem

Sl. 3.15. Analgetični mehanizem

Za nujno zdravljenje akutnih napadov; pri urejanju. Kot pomirjevalo za zmanjšanje tesnobe, napetosti, strahu. Hiperbilirubinemija. Vedenjske motnje, povezane z epilepsijo. Vročinski krči pri otrocih, otroški klopi. Zahodov sindrom.

Stranske učinke antiepileptičnih zdravil določa njihova pripadnost skupini po mehanizmu delovanja. Tako zdravila, ki povečujejo zaviranje GABAergike pogosteje kot druga, pri bolnikih povzročajo vedenjske motnje. Kožne reakcije v obliki izpuščaja so bolj značilne za zdravila, ki vplivajo na natrijeve kanale celičnih membran. Poleg tega lahko neželene učinke določimo s farmakološko spremenljivostjo telesa - idiosinkrazijo. Idiosinkratski neželeni učinki vključujejo odpoved jeter, ki se lahko razvije ob uporabi fenitoina, karbamazepina, soli valprojske kisline, pri jemanju valproata se lahko pojavi pankreatitis; agranulocitoza - kot posledica zdravljenja s fenitoinom, fenobarbitalom, karbamazepinom, valproatom; aplastična anemija včasih zaplete zdravljenje s fenitoinom, fenobarbitalom, karbamazepinom; Sindrom Stevens-Johnsona se lahko pojavi s fenitoinom, fenobarbitalom, karbamazepinom, lamotriginom; alergijski dermatitis in serumska bolezen se pojavijo pri uporabi katerega koli antiepileptičnega zdravila; lupusu podoben sindrom je pogostejši pri uporabi fenitoina, karbamazepina. Te reakcije niso odvisne od odmerka in se lahko pojavijo v kateri koli fazi zdravljenja..

Od odmerka odvisne neželene učinke antikonvulzivov lahko razdelimo v 3 velike skupine:

1) iz centralnega živčnega sistema (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, benzodiazepini, topiramat)

2) hematološki (valproat, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital)

3) ki vodijo k slabšemu reproduktivnemu zdravju (valproat).

Od odmerka odvisni neželeni učinki centralnega živčnega sistema so zelo pomembni. Fenitoin in karbamazepin lahko povzročita disfunkcijo debla in možganov, z ataksijo, dizartrijo, nistagmusom in včasih diplopijo. Tremor je lahko od odmerka odvisna stigmatizirajoča posledica uporabe valproata. Paradoksalno psihomotorno vznemirjenje je možno pri otrocih, ki jemljejo benzodiazepine in barbiturate. Koncentracije benzodiazepina v serumu, ki presegajo 20 µg / ml, lahko privedejo do močne disfunkcije možganskega stebla in stupora. Potem ko pacient začne zapuščati stupor, je možen drugi val tega zapleta zaradi nastanka velikega števila strupenih 10.11-epoksi presnovkov. Kognitivni neželeni učinki se lahko pojavijo pri zdravljenju s topiramatom, predvsem v obdobju titracije, ob hitrem povečanju odmerka zdravila.

Zapleti hemopoetskih organov pri uporabi antikonvulzivov lahko klinično manifestirajo levkopenijo, nevtropenijo, trombocitopenijo, pa tudi kompleksno aplastično anemijo, agranulocitozo in megaloblastično anemijo. Ob dolgotrajni uporabi fenitoina se lahko pojavi megaloblastična anemija. Zdravljenje s fenitoinom, karbamazepinom lahko zaplete agranulocitoza. Trombocitopenija je značilna za fenitoin, karbamazepin in zlasti valprojsko kislino, ki ima depresiven učinek na agregacijo trombocitov in izčrpa zaloge fibrinogena, kar lahko privede do povečanih krvavitev. Valproati povzročajo hiperandrogenizem pri deklicah, nevaren med puberteto.

Nekaj ​​neželenih učinkov na antikonvulzivno zisobo, povezanih z njihovim induciranim učinkom na jetrne encime. Ta učinek je najbolj izrazit pri fenobarbitalu, karbamazepinu in fenitoinu. Enzimski induktorji lahko izboljšajo izločanje zdravil, ki so predpisana hkrati z njimi, zlasti antikonvulzivov (na primer lamotrigin), kortikosteroidov, antikoagulantov in nekaterih antibiotikov. Resne težave se lahko pojavijo v primeru povečanega metabolizma endogenih snovi, na primer kolekalciferola (vitamin D3), kar privede do razvoja rahitisa pri otrocih; presnovne motnje steroidnih in ščitničnih hormonov; zvišanje ravni α1-kislega glikoproteina, globulina, ki veže spolne hormone, γ-glutamil-transferaza in alkalna fosfataza, sposobnost poslabšanja porfirije.

Kontraindikacije za predpisovanje antiepileptičnih zdravil: okvarjena jetra in trebušna slinavka, hemoragična diateza, akutni in kronični blok hepatitisa AV, mielodepresija, vmesna porfirija v anamnezi, hkratna uporaba zaviralcev MAO in litijevih pripravkov; miastenija gravis; akutna zastrupitev z drogami, ki imajo depresiven učinek na centralni živčni sistem, in alkoholom; odvisnost od drog, odvisnost od drog; kronični alkoholizem; akutna pljučna odpoved, depresija dihanja. Adams-Stokesov sindrom, srčno popuščanje, kaheksija; bolezni hematopoetskega sistema; nosečnost, dojenje.

Natrijev valproat - natrijeva sol valprojske kisline.

Farmakokinetika Po zaužitju se hitro in skoraj v celoti (70 100%) absorbira v želodcu in tankem črevesju pred obroki. V primeru predhodnega raztapljanja se biološka uporabnost poveča za 10-15%. Toda tablete ne smete raztopiti v mineralni vodi, saj lahko nastane valprojska kislina in raztopina postane motna, čeprav se njena aktivnost ne zmanjša. Po 1-3 urah dosežemo največjo koncentracijo v krvni plazmi, kjer se natrijev valproat za 90% veže na beljakovine, 10% pa v ionizirano obliko. Akumulira se večinoma v strukturah centralnega živčnega sistema, kjer je velika količina GABA-transaminaze (možganov itd.). Slabo prodira v druge telesne tekočine in tkiva: v CSF - 12%; slina - 0,4-4,5%; doječe mleko - 5-10%.

Glavnina natrijevega valproata se v jetrih presnavlja v neaktivne derivate, ki se izločajo skozi ledvice in črevesje. T1 / 2 približno 10 ur. Le približno 3% zapusti telo v obliki propionske kisline, kar lahko privede do lažno pozitivnih rezultatov na ketonuriji, pa tudi na glukozo v urinu.

Farmakodinamika Mehanizem je precej zapleten, ni bil v celoti raziskan, ne pojasnjuje v celoti celotne raznolikosti kliničnih učinkov, saj ima to zdravilo širok spekter delovanja in je indicirano za skoraj vse vrste napadov. Glavni mehanizem delovanja valproata je zmožnost povečanja vsebnosti GABA (slika 3.16) v centralnem živčnem sistemu, kar je posledica:

a) zaviralni učinek na razgradnjo GABA zaradi supresije GABA transaminaz;

b) povečano izločanje GABA v sinaptični razcep;

c) posredni vplivi na sintezo in razgradnjo GABA.

Gama-amino-maslačna transaminaza (GABA-T) zagotavlja pretvorbo GABA v jantarni (sukcinatni, jantarni) pol-aldehid v ciklu GABA, je tesno povezan s Krebsovim ciklom. Zaradi inhibicije tega encima se nabira velika količina zaviralnega mediatorja GABA, kar vodi do zmanjšanja aktivnosti pretirano vzburjenih živčnih celic v epileptičnem žarišču. Valproat natrij ne zmanjšuje, ampak tudi povečuje budnost ljudi, barbiturati pa ga bistveno zavirajo. Natrijev valproat pri bolnikih, nagnjenih k depresivnim reakcijam, izboljša razpoloženje, izboljša duševno stanje, zmanjša strahove, ne da bi povzročil hipnogeni učinek.

Poleg tega ima valproat blag n-holinolitični učinek, kar dokazuje opozorilo o napadih valproatnih tonikov, ki jih povzroča nikotin.

Indikacije: epilepsija, zlasti pri otrocih.

Sl. 3.16. Nevromediatorski profili natrijevega valproata.

Opomba: "+" - aktivacija; "-" - inhibicija, sir - serotonin, N-xp - n-holinergični receptor, DA - dopamin, HA - obsevanje, GABA - γ-homobutirska kislina, GABA-T GABA transamini PDK - glutamat dekarboksilaza, BD ploskev - odsek benzodiazepinov, Glu - glutamat

Kontraindikacije: nosečnost, dojenje, bolezni jeter, trebušne slinavke, hemoragična diateza, preobčutljivost za zdravilo, uživanje alkohola; ne jemljite drog za voznike in druge osebe, katerih delo zahteva povečano pozornost.

Neželeni učinki: zmanjšan apetit, slabost, bolečine v trebuhu, bruhanje, driska, včasih okvarjena jetra, trebušna slinavka (pogosteje 2–12 tednov po zaužitju zdravila ne potrebujejo prekinitve zdravljenja, vendar zahteva skrbno spremljanje bolnikovega stanja); izpadanje las (0,5%); povečanje telesne mase; akutna hepatoencefalopatija (izključno otroci, mlajši od 2 let v pogojih politerapije) hemoragično-nekrotični pankreatitis (izjemno redko).

Interakcija. Natrijev valproat v kombinaciji z difeninomijo fenobarbitalom izpodrine obe zdravili iz komunikacije z beljakovinami in znatno poveča vsebnost njihovih prostih frakcij v krvi. V nekaterih primerih lahko zdravilo v ozadju drugega antiepileptičnega zdravila povzroči vzbujanje telesa.

Kemična struktura difenina (fenitoin) je derivat hidantoina (mešanica 5,5-difenilhidantoina in natrijevega bikarbonata). Glavni mehanizem delovanja difenina je zatiranje ne enega epileptičnega žarišča v možganski skorji ali subkortikalnih strukturah, temveč zmanjšanje obsevanja epileptičnih izpustov v druge možganske centre in prek eferentnih živcev v mišični sistem. Skupaj s tem zdravilo zmanjša razdražljivost živčnih celic in dvigne prag za sekundarne izpuste v sledovih, ki določajo vzdrževanje epileptične aktivnosti v žarišču. Ta učinek je verjetno posledica zaviranja aktivnosti NADH-dehidrogenaze v mitohondrijih živčnih celic, občutnega zmanjšanja porabe kisika v njih in posledično nezadostne oskrbe z energijo za epileptične izpuste. Nič manj pomembna sta tudi zmanjšano vdiranje kalcija v živčne celice in njegova ionizacija v celicah, ki proizvajajo mediatorje in hormone, ki lahko izzovejo razvoj epileptičnih izpustov.

Difenin učinkovito zavira širjenje epileptičnih impulzov, ne da bi spremenil normalno delovanje živčnih celic. Zdravilo znatno oslabi, v primeru dolgotrajnejše uporabe pa lahko popolnoma prepreči razvoj velikih napadov pri bolnikih z žariščno ali žariščno epilepsijo.

Indikacije: epilepsija različnih oblik (generalizirani tonično-klonični, enostavni in zapleteni delni psihomotorni napadi); preprečevanje sodišča po poškodbah in nevrokirurških operacijah na možganih.

Kontraindikacije: peptični ulkus želodca in dvanajstnika, hude kršitve jeter, ledvic, dekompenzacija srčne aktivnosti, bolezni hematopoetskega sistema.

Stranski učinek triade simptomov (nistagmus, diplopija, ataksija), hiperplazija dlesni.

Karbamazepin za razliko od difenina, ki zavira širjenje epileptičnih izpustov v možganih, deluje predvsem na živčne celice v hrbtenjači in podolgoto. Njegovo antikonvulzivno delovanje je skoraj 3-krat manjše od difenina. Karbamazepin normalizira presnovo, aktivira kolinergične in adrenergične mediatorske sisteme ter ima visok antidepresiv. Znatno zavira aktivnost Na +, K + -ATPaze, zniža povišano raven cAMP, ki velja za glavni mehanizem njenega antiepileptičnega učinka. Po zaužitju imajo bolniki večjo motivacijo za zdravljenje, razpoloženje, zanimanje za okolje, depresijo, strah, zmanjšanje hipohondrije.

Indikacije: vse oblike epilepsije, zlasti "časovne" oblike z avro, mioklonskim in tonično-kloničnim konvulzijami mišic obraza.

Kontraindikacije: nosečnost, bronhialna astma, krvne bolezni, okvara jeter, ledvic.

Stranski učinek. Seveda se neželeni učinki pojavijo prvi teden po začetku zdravljenja, pogosteje pri starejših v obliki slabosti, anoreksije, bruhanja, omotičnosti, ataksije, alergijskih reakcij. Včasih pride tudi do porasta napadov, zlasti pri otrocih. Redko - zlatenica, spremembe krvne slike (trombocitopenija, agranulocitoza, aplastična anemija itd.), Periferni nevritis.

Interakcija. S kombinacijo karbamazepina in difenina se lahko zaradi zamude njegove presnove raven le-tega v krvni plazmi poveča. Difenin in fenobarbital zmanjšujeta raven karbamazepina v krvni plazmi s pospeševanjem njegove biotransformacije.

Pred kratkim se je pojavila skupina zdravil nove generacije, zlasti lamotrigin, tiagabin itd. Imajo drugačen mehanizem delovanja, končni učinek pa je zmanjšanje ravni ekscitatorjev (glutaminske kisline) ali kopičenja zaviralnih mediatorjev (GABA, glicin) v centralnem živčnem sistemu. Tiagabin (gabitril) je za razliko od nepovratnega blokatorja GABA njegov funkcionalni blokator.

Lamotrigin blokira dolgotrajno odvajanje nevronov na enak način kot depakin in karbamazepin. Domnevamo, da je ta učinek posredovan s prevelikim učinkom na napetostno odvisnih natrijevih kanalov nevronov in podaljšanjem refrakcijskega obdobja celice. Lamotrigin zavira sproščanje ekscitatorne glutaminske kisline, kar kaže na možen nevroprotektivni učinek tega zdravila. Lamotrigin se dobro absorbira, če ga jemljemo peroralno (tako, če ga jemljemo s hrano ali brez nje). Biološka uporabnost je blizu 100%. Koncentracija v serumu se doseže 2-3 ure po jemanju zdravila. Lamotrigin se presnavlja v jetrih, večinoma s konjugacijo z glukuronsko kislino. Njegov glavni presnovek, konjugat 2-N-glukuronske kisline, se izloči z urinom..

Indikacije: oblike epileptičnih napadov, odpornih na druga zdravila, predvsem delna, primarna in sekundarna posplošitev, odsotnosti, atonični, Lennox-Gastautov sindrom.

Alergijske reakcije v obliki kožnih izpuščajev, angioedema, diplopije, zamegljenega vida, omotičnosti, zaspanosti, glavobola, z valproatom - skvamoznega dermatitisa.

Medsebojno delovanje difenina, fenobarbitala in karbamazepina zmanjšuje koncentracijo lamotrigina. Valproat poveča (do 2 ali večkrat) koncentracijo lamotrigina, upoštevajoč potencirajoč učinek interakcije lamotrigina in valproata, priporočljivo je predpisati odmerek lamotrigina, ki ne bo večji od 250 mg / dan, da se preprečijo neželeni učinki.

Topiramat se po zaužitju dobro absorbira (s hrano in brez nje). Najvišja koncentracija v krvni plazmi je dosežena 2-4 ure po uporabi. Približno 15% zdravila se veže na plazemske beljakovine. V jetrih se presnovi le majhna količina topiramata, medtem ko se približno 80% zdravila izloči nespremenjeno v urinu.

Farmakodinamika Topiramate blokira od napetosti odvisne natrijeve kanale membrane, potencira aktivnost GABA na ne-benzodiazepinskih mestih GABA receptorjev. Blokira ustrezne vrste glutamatnih receptorjev postsinaptične membrane.

Indikacije: epilepsija (veliki tonično-klonični napadi, astatični (padci) pri Lennox-Gastavtovem sindromu kot dodatno zdravilo v primerih, odpornih na druga zdravila).

Neželeni učinki ataksije, zmanjšana koncentracija, zmedenost, omotica, utrujenost, zaspanost, parestezija, oslabljeno razmišljanje.

pripravki

Natrijev valproat Natrium valproicum

Razvrstitev protiepileptičnih zdravil

Difenin, fenobarbital, heksamidin

V zadnjem času se v klasifikaciji epilepsije odlikuje epileptična encefalopatija. Združuje tiste oblike epileptičnih sindromov, pri katerih epileptična aktivnost v meddržavnem obdobju povzroči hudo možgansko disfunkcijo v obliki progresivnih nevroloških, nevropsiholoških in psihiatričnih simptomov. Velikega pomena pri nastajanju duševnih motenj je degeneracija nevronov, ki prenašajo receptorje za ekscitacijske aminokisline. Spremembe v psihi pri bolnikih z epilepsijo niso nespecifične in so odvisne od lokalizacije epileptogenega žarišča in smeri porazdelitve njegovih izpustov. Za žarišča leve poloble so značilni okvarjen verbalni spomin, kognitivna disfunkcija v govorni sferi, ignoriranje podrobnosti, depresija in tesnoba, žarišči desne hemisfere povzročajo okvaro vidnega spomina, izrazite verbalne in prostorske motnje, čustveno nestabilnost, evforičnost. Le pri kroničnih bolnikih, ki so že leta v psihiatričnih bolnišnicah, obstajajo klasični simptomi epileptične narave - specifično razmišljanje, mentalna viskoznost, pretirana pedantnost, afektivna eksplozivnost, zamer, malenkost, trma. Številna antiepileptična zdravila izboljšujejo psiho pacientov.

V X I Xv. glavno sredstvo za zdravljenje epilepsije so bili bromidi v velikih odmerkih. Leta 1912 so fenobarbital uporabili za zdravljenje epilepsije. Njegov hipnotični učinek je spodbudil iskanje zdravila s selektivnim antikonvulzivnim učinkom. Difenin, odkrit leta 1938 med presejavanjem številnih spojin na modelu tonično-kloničnega epileptičnega napada (največji elektrošok), je postal takšno zdravilo. Do leta 1965 so v medicinsko prakso začeli uporabljati trimetirska in etosuksimidna sredstva za zdravljenje abscesov, po letu 1965 pa so ustvarili karbamazepin, valproat, lamotrigin, gabapentin.

NAČELA ZDRAVLJENJA EPILEPSIJE

Bolnike z epilepsijo zdravijo družinski zdravniki in splošni zdravniki, če odpornost na terapijo in sočasne hude motnje ne potrebujejo specializirane pomoči nevrologa, psihiatra ali epileptologa. Cilj farmakoterapije je popolno prenehanje napadov brez nevropsihičnih in somatskih stranskih učinkov, izboljšanje kakovosti življenja in zagotavljanje pedagoške, poklicne in socialne prilagoditve bolnikov. Krči se ne morete znebiti za vsako ceno. "Cena", tj. stranski učinki antiepileptičnih zdravil ne smejo presegati koristi, ki jih je bolnik dobil od pozitivnega zdravljenja.

Zdravila so predpisana dlje časa, da preprečijo epileptične napade (začenši od drugega [11]). Epileptični napadi, razen epileptičnega statusa, se ne ustavijo. Zdravljenje morda ni potrebno za redke epileptične napade v spanju, epileptične napade s frekvenco enega v 2 do 3 letih, epileptične napade zaradi zlorabe alkohola in psihotropnih zdravil, epileptične napade v akutnem obdobju travmatične poškodbe možganov, preproste vročinske napade.

Idealno antiepileptično zdravilo bi moralo biti učinkovito za vse vrste napadov in hkrati imeti svoj cilj - vrste in oblike napadov, pri katerih je njegov učinek najbolj izrazit. Približno 35% bolnikov prejema valproat, 25% prejema karbamazepin, vsako od zdravil v preostalih skupinah pa ne več kot 10 - 15%. Načela farmakoterapije epilepsije so naslednja:

· Kadar je le mogoče, se monoterapija izvaja ob upoštevanju oblike epilepsije, kot so napadi, individualna toleranca zdravila, delovanje jeter in ledvic; kombinacija antikonvulzivov ne povečuje vedno učinkovitosti zdravljenja (pride do indukcije biotransformacije ksenobiotikov);

· S polimorfnimi in asinhroni napadi je potrebna duoterapija, pri katastrofalnih epilepsijah se takoj zatečejo k politerapiji;

· Učinkovitost terapije se oceni šele po nekaj tednih stalne uporabe zdravil, učinkovita zdravila zmanjšajo število napadov za vsaj 50 - 75% (izbira učinkovitega odmerka zdravil je olajšana s pogostimi napadi); vzpostavijo se terapevtski odmerki antiepileptičnih zdravil, s poudarkom na kliničnem učinku in kazalcih EEG, odmerke tradicionalnih zdravil je mogoče razjasniti na podlagi njihove koncentracije v krvi;

· Fenobarbital, heksamidin, benzonal, valproat, gabapentin se takoj predpišejo v povprečnem učinkovitem terapevtskem odmerku; odmerek karbamazepina, lamotrigina, topiramata se počasi titrira; nadomeščanje neučinkovitega sredstva z drugim poteka nemoteno, povečuje odmerek alternativnega zdravila, ne da bi odpovedal glavno; če je zdravilo druge izbire dalo terapevtski učinek, se prvo zdravilo prekliče z vrnitvijo na monoterapijo;

· Farmakoterapija se izvaja neprestano (po prenehanju jemanja zdravil pride do okvare remisije in celo do epileptičnega stanja);

· Upoštevajte, da antiepileptična zdravila lahko izzovejo razvoj drugih vrst napadov (med terapijo z etosuksimidom obstaja nevarnost tonično-kloničnih in mioklonskih napadov, barbiturati prispevajo k poslabšanju odsotnosti, karbamazepina in gabapentina - odsotnosti in mioklonskih napadov); če se to zgodi, je treba revidirati diagnozo in izvesti popravek terapije;

· Pri ženskah v puberteti se odmerki antiepileptikov povečajo za 1/4 - 1/3 (estrogeni prispevajo k razvoju napadov, progesteron ima antikonvulziven učinek); med nosečnostjo se monoterapija izvaja v najmanjšem učinkovitem posameznem odmerku, izvaja se pogosto frakcijsko dajanje ali se v prvih 12 tednih predpišejo zdravila z nadzorovanim sproščanjem. jemljite folno kislino (difenin v 9% primerov povzroči prirojene nepravilnosti, fenobarbital v 5%, karbamazepin v 6%, valproat v 11%);

· Pri starejših bolnikih se odmerki antiepileptičnih zdravil (izbira zdravil - valproati) zmanjšajo za 1/3 - 1/2, odvisno od starosti, ob upoštevanju prisotnosti nevroloških, duševnih in somatskih bolezni.

Tabela 34. Karakterizacija remisij pri epilepsiji

Klinična oblika remisije

Razmerje remisije s farmakoterapijo

Remisija epileptičnih napadov

Nestabilno (do enega leta)

Odmik generaliziranih napadov

Pojavi se ob ozadju ustrezne antiepileptične terapije z zdravili

Obstojna (več kot eno leto)

Odmik delnih napadov

Zaustavitev vseh vrst napadov, ohranjanje paroksizmalne aktivnosti na EEG in spremembe osebnosti

Pojavi se na podlagi običajnega zdravljenja ali zmanjšanja odmerka antiepileptičnih zdravil za 1/3

Trdovratna remisija vseh vrst napadov

Postopni odvzem antiepileptičnih zdravil

Pomanjkanje epileptične aktivnosti na EEG

Brez zdravljenja (vsaj eno leto)

Brez osebnostnih sprememb

Pri 60 - 90% bolnikov v bolnišnici in pri 33% bolnikov, ki prejemajo ambulantno oskrbo, je mogoče nadzorovati vse vrste epileptičnih napadov. Nadzorovana epilepsija ali odpust napadov je kompleksen kompenzacijski postopek, ki ga ne spremlja le vztrajna večletna odsotnost vseh vrst napadov, izginotje paroksizmalnih sprememb na EEG, regresija duševne okvare, temveč tudi obnova fizioloških obrambnih mehanizmov (tabela 34)..

LASTNOSTI ANTIEPIJEPTIČNIH AGENTOV

Zdravila, učinkovita pri tonično-kloničnih in delnih napadih

DIPENIN (Phenytoin, Dilantin) - derivat hidantoina, učinkovit pri tonično-kloničnih in delnih (preprostih, psihomotornih) napadih.

Difenin podaljšuje inaktivirano stanje natrijevih kanalov nevronov, kar zmanjšuje pogostost generiranja akcijskih potencialov. Nima pomirjevalnih in hipnotičnih učinkov. Pri odmerkih, ki so od 5 do 10-krat večji od terapevtskih odmerkov, se potencira GABAergična inhibicija.

Zdravilo je šibka kislina s pKa = 8,3, slabo topna v vodi. Po peroralni uporabi ali vnosu v mišice se absorbira počasi in nepopolno. Vrhunec koncentracije dosežemo po 3–12 urah, 90% odmerka je povezano z albuminom v krvi. Prodira v centralni živčni sistem. Preoblikovan s sodelovanjem jetrnega citokroma P-450 v oksidirane presnovke.

Difenin ima nevrotoksičnost in hepatotoksičnost. Če ga zaužijemo v strupenem odmerku, moti funkcije možganskega in vestibularnega sistema z razvojem ataksije (negotova drhteča hoja), omotičnost, dizartrija, diplopija, nistagmus in celo napadi. Drugi simptomi neželenih učinkov difenina na centralni živčni sistem so razširjene zenice, nastanitvena paraliza, zaspanost ali vznemirjenost, halucinacije. Pri 30% bolnikov, ki jemljejo difenin, se pojavi periferna nevropatija, aktivnost jetrnih encimov se poveča v krvi, pri 5% hiperplazija dlesni pride zaradi motene presnove kolagena (potrebna je temeljita ustna higiena).

Difenin lahko povzroči dispeptične motnje, hipersekrecijo vazopresina (antidiuretični hormon) in inzulina. Kot induktor citokroma P-450 pospešuje presnovo ksenobiotikov, pa tudi vitaminov D, K, folne kisline. Ob dolgotrajnem zdravljenju z difeninom obstaja nevarnost nastanka rahitolske osteopatije, krvavitve in makrocitne anemije. Alergijske reakcije na difenin se manifestirajo z izpuščaji na koži, levkopenijo pred agranulocitozo, trombocitopenijo, aplazijo kostnega mozga, limfadenopatijo, malignim limfomom, sindromom sistemskega lupusovega eritematoza.

Fenobarbital (LUMINAL) - barbiturat z izrazitim hipnotičnim učinkom, poveča zaviranje GABAergike z delovanjem na barbituratne receptorje v makromolekularni GABAIN-receptorski kompleks; zmanjšuje izločevalne aminokisline, blokira receptorje glutamske kisline AMPA. Uporablja se v subhipnotičnih odmerkih za tonično-klonične in delne napade. Zasvojenost se razvije do hipnotičnega učinka fenobarbitala ob ohranjanju antikonvulzivnega delovanja. Zdravilo ščiti centralni živčni sistem pred hemodinamičnimi in hipoksičnimi motnjami, spodbuja prerazporeditev krvi v korist ishemičnih con, zmanjšuje potrebo po kisiku v možganih in intrakranialni tlak, zavira lipidno peroksidacijo v nevronih, preprečuje poškodbe membrane, inaktivacijo Na +, K + črpalke in edeme.

Fenobarbital (šibka kislina s pKin = 7,3) popolnoma, vendar počasi absorbira iz črevesja. Po nekaj urah ustvarja največjo koncentracijo v krvi. 40 - 60% odmerka je povezano z albuminom v krvi. Odpravljajo ledvice - 25% odmerka ostane nespremenjeno, preostanek v obliki oksidiranih presnovkov, konjugiranih na glukuronsko kislino.

Neželeni učinki fenobarbitala - pomirjevalni, hipnotični učinek, oslabljene kognitivne in vestibularne funkcije, alergijske reakcije (kožni izpuščaj, eksfoliativni dermatitis), posledice indukcije citokroma P-450, duševna in fizična odvisnost.

HEXAMIDIN (PRIMIDONE) - deoksibarbiturat se spremeni v fenobarbital (25%) in feniletil malonamid, ki ima antikonvulziven učinek. Z epilepsijo je heksamidin trikrat manj aktiven kot fenobarbital. Ima šibke spalne tablete.

Toksični učinki heksamidina so enaki učinkom fenobarbitala (sedativni učinek, omotica, ataksija, diplopija, nistagmus, bruhanje, kožni izpuščaji, levkopenija, trombocitopenija, limfadenopatija, pospešena inaktivacija vitaminov). Pri bolnikih z delno epilepsijo lahko heksamidin povzroči akutno psihozo..

Benzoil fenobarbitalni derivat BENZONAL (BENZOBARBITAL) se uporablja za zdravljenje konvulzivnih oblik epilepsije različnega izvora, vključno s primeri z delnimi napadi. V kombinaciji s heksamidinom in karbamazepinom je indiciran za zdravljenje konvulzivnih in polimorfnih napadov. Benzonal ne krši funkcije sistema budnosti - retikularna tvorba srednjega možganov in ne povzroča hipnotičnega učinka; zavira talamo-kortikalni sinhronizacijski sistem, kar preprečuje hiperinhronske izpuste v kortikalnih nevronih in razvoj konvulzivnih napadov.

Pri bolnikih z epilepsijo benzonal poleg preprečevanja napadov zmanjša viskoznost razmišljanja, začaranost, agresivnost, izboljša razpoloženje.

CARBAMAZEPIN (MAZEPIN, STAZEPIN, TEGRETOL, FINLEPSIN, EPIAL) - triciklični derivat iminostilbena, ki se od leta 1974 uporablja za zdravljenje tonično-kloničnih, enostavnih in psihomotornih epileptičnih napadov. Karbamazepin poveča trajanje inaktiviranega stanja natrijevih kanalov v nevronih, zavira sproščanje glutaminske kisline. Ima lastnosti tricikličnega antidepresiva, zgladi simptome epileptike - viskoznost razmišljanja, depresijo in agresivnost.

Karbamazepin je glavni analgetik pri nevralgiji trigeminalnih in glosofaringealnih živcev. Analgetični učinek je posledica blokade natrijevih kanalov aferentnih poti, jeder trigeminalnih in glosofaringealnih živcev ter talamusa. Zdravilo odpravlja bolečino pri 60 - 80% bolnikov s trigeminalno nevralgijo 3 do 4 ure (uporabljajo se tudi difenin, valproat, klonazepam).

Karbamazepin in drugi antikonvulzivi so predpisani bolnikom s kronično nevropatsko bolečino. Nevropatska bolečina se imenuje poškodba v perifernem ali centralnem somatosenzornem sistemu - od perifernega živca do možganske skorje. Antikonvulzivi skupaj z antidepresivi so indicirani za nevropatijo perifernih živcev, radikularne poškodbe, patologijo hrbtenjače, fantomske bolečine, netipične bolečine na obrazu in po kapi.

Karbamazepin se počasi absorbira iz črevesja, kar ustvari vrhunec koncentracije v krvi po 4 - 8 urah, po zaužitju velikega odmerka - po 24 urah je 75% odmerka povezano s krvnimi beljakovinami. Koncentracija zdravila v cerebrospinalni tekočini je enaka kot v krvi. Oksidira jetrni citokrom P-450 do strupenega presnovka - 10, 11-epoksida, ki se nevtralizira v reakciji glukuronidacije. Glukuronidi karbamazepina in njegovih presnovkov izločajo ledvice. Razpolovni čas izločanja karbamazepina je 10 do 20 ur, ko se razvije indukcija citokroma P-450, se ta skrajša na 9 do 10 ur.

Neželeni učinki karbamazepina so blizu neželenih učinkov difenina (zaspanost, omotica, ataksija, diplopija, okvarjeno delovanje jeter, dispepsija, zmerna levkopenija, trombocitopenija, preobčutljivost). Pri bolnikih, ki že dolgo jemljejo karbamazepin, so možne bradikardija, aritmija, aplastična anemija, hormonsko podoben antidiuretični učinek s pojavom edema, pri ženskah obstaja nevarnost policističnih jajčnikov. V poskusih na podganah so ugotovili rakotvorni učinek karbamazepina, ki pa ga na kliniki ni zabeležil.

OXCARBAMAZEPINE (TRILEPTAL) je 10-okso-derivat karbamazepina. Uporablja se za iste indikacije. Nima lastnosti induktorja citokroma P-450 in se ne spremeni v strupeni epoksid.

Zdravila, učinkovita v odsotnosti

ETHOSUKSIMID (SUXILEP) - derivat sukcinimida, ima selektivni terapevtski učinek v odsotnosti. Blokira kalcijeve kanale tipa T v epileptogenih žariščih talamusa, zmanjšuje učinke asparaginske kisline.

Po peroralni uporabi se etosuksimid popolnoma absorbira, dobro prodre skozi krvno-možgansko pregrado. Največja koncentracija v krvi se pojavi po 3 urah, ki se malo vežejo na beljakovine v krvi. 25% odmerka se izloči nespremenjeno z urinom, preostala količina se oksidira in glukuronidira v jetrih. Obdobje pol-izločanja pri odraslih je 40 - 50 ur, pri otrocih - 30 ur.

Dolgotrajna terapija z etosuksimidom znižuje prag za razvoj tonično-kloničnih in mioklonskih napadov, kar lahko potek epilepsije iz odsotnosti prevede v te vrste napadov. Za preprečevanje tega zapleta jemljemo etosuksimid skupaj z difeninom ali karbamazepinom. Etosuksimid pri nekaterih bolnikih povzroča zaspanost, letargijo, omotico, glavobol, kolcanje, parkinsonizem, fotofobijo, eozinofilijo, nevtropenijo, trombocitopenijo, aplastično anemijo, pancitopenijo.

Zdravila s širokim antiepileptičnim spektrom

Valproati SODIČNI VALPROAT (ACEDIPROL, DEPAKIN, ORFIRIL), VALPROleinska kislina (DIPROMAL, CONVULEX) in kombinirani pripravki natrijevega valproata in valprojske kisline (DEPAKIN CHRONO) - derivati ​​2-propilkarboksilne kisline, 2-propilvalevanonske kisline. Sprva je bila valprojska kislina predlagana kot topilo za antikonvulzive. Sredi 70. let prejšnjega stoletja Ugotovljeno je bilo, da ima valproat neodvisen antikonvulzivni učinek.

Valproati, ki disocirajo na ione, motijo ​​prevodnost natrijevih kanalov, podobnih difeninu, in blokirajo kalcijeve kanale glede na vrsto delovanja etosuksimida; aktivirajte kalijeve kanale. Prispevajo tudi k kopičenju GABA v možganih. Primeri za zdravljenje tonično-kloničnih napadov, odsotnosti, mioklonske epilepsije, delne epilepsije, epileptične encefalopatije. Prednost podaljšanja doznih oblik valproata je možnost jemanja enkrat na dan ponoči. Valproate manj pogosto kot druga antiepileptična zdravila povzročajo paradoksalno poslabšanje napadov.

Valproati se popolnoma in hitro absorbirajo iz črevesja, kar ustvarja najvišjo koncentracijo v krvi po 1-4 urah, 90% odmerka pa je povezano z beljakovinami. Penetrati skozi krvno-možgansko pregrado z uporabo proteinskih prenašalcev. V jetrih so podvrženi - in β-oksidaciji, konjugirani z glukuronsko kislino. Razpolovni čas izločanja je 15-17 ur.

Pri 40% bolnikov valproati povečajo aktivnost jetrnih encimov v krvi, pri enem bolniku od 50 000 je patologija, kot je Reyejev sindrom s hudo encefalopatijo in odpovedjo jeter. Znani so tudi primeri pankreatitisa. Terapijo z valproatom lahko spremljajo sedacija, ataksija, tresenje, povečan apetit, dispeptične motnje, alergije, policistični jajčniki.

CLONAZEPAM (ANTELEPSIN, RIVOTRIL) - derivat benzodiazepina, ima ne le antikonvulzivne učinke, ampak tudi anti-tesnobe in antidepresive. Potencialno zavira GABAergično inhibicijo v centralnem živčnem sistemu, saj vpliva na benzodiazepinske receptorje GABAIN-zapleteno. V visoki koncentraciji podaljša inaktivacijo natrijevih kanalov. Klonazepam je indiciran za vse oblike epilepsije, razen tonično-kloničnih napadov. Predpisuje se kratek čas (10 - 30 dni) v obdobjih vse večje pogostosti napadov. Zdravilo se injicira tudi v veno, da ustavi status epileptika..

Klonazepam se dobro absorbira iz črevesja, kar ustvarja najvišjo koncentracijo v krvi po 1 do 4 urah, po vnosu v žilo se v telesu porazdeli kot lipofilna snov. Hitro prodre v možgane, vendar se nato prerazporedi na druge organe. 85% odmerka je povezanih s krvnimi beljakovinami. V jetrih je nitro-skupina klonazepama reducirana na amino skupino. Obdobje pol-izločanja je 24 ur..

Toksični učinek klonazepama je zaspanost (pri polovici bolnikov), letargija, anterogradna amnezija, mišična oslabelost, ataksija, omotica, dizartrija. Možne vedenjske motnje - agresivnost, razdražljivost, nezmožnost koncentracije, anoreksija ali povečan apetit. Dolgotrajno zdravljenje s klonazepamom spremljata duševna, telesna odvisnost in odvisnost, kot pri uporabi pomirjevalcev benzodiazepinske skupine. Infuzija zdravila v veno včasih vodi v depresijo dihanja, bradikardijo, arterijsko hipotenzijo. Nenadna odpoved klonazepama nevarno poslabša potek epilepsije do statusnega epileptika.

Nova antiepileptična zdravila

Nova antiepileptična zdravila imajo kompleksne mehanizme delovanja, med katerimi opazimo sinergizem. To poveča njihov terapevtski učinek pri oblikah epilepsije, odpornih na farmakoterapijo, in zmanjša tveganje za poslabšanje napadov. Za večino zdravil je značilna linearna farmakokinetika, kar odpravlja potrebo po določanju koncentracije v krvi. Novi antikonvulzivi imajo dovoljenje za kompleksno farmakoterapijo epilepsije, nabirajo se podatki o njihovi samostojni uporabi.

VIGABATRIN (SABRIL) - selektivni, ireverzibilni inhibitor GABA transaminaze, znatno poveča vsebnost GABA v možganih. Učinkovitost vigabatrina je odvisna od hitrosti resinteze GABA transaminaze.

Vigabatrin je predpisan za zdravljenje najtežjih oblik epilepsije, kadar druga antiepileptična zdravila niso učinkovita. Zdravilo se hitro in dobro absorbira iz črevesja, njegova biološka uporabnost je neodvisna od vnosa hrane. Ne veže se na plazemske beljakovine in ne sodeluje v oksidacijskih reakcijah, ki jih katalizira citokrom P-450. 70% odmerka se izloči z ledvicami v 24 urah, obdobje pol-izločanja je 5 - 8 ur.

Stranski učinek vigabatrina je posledica znatnega kopičenja GABA v možganih. Zdravilo lahko povzroči depresijo, povečano utrujenost, šibkost, motnje pozornosti, glavobol in zoženje vidnih polj. V redkih primerih se pojavi atrofija mrežnice in optični nevritis, pogostnost epileptičnih napadov se poveča in celo razvije se epileptični status. Med zdravljenjem z vigabatrinom se je treba vsakih 6 mesecev posvetovati z oftalmologom.

GABAPENTIN (NEURONTIN) je molekula GABA, kovalentno povezana z lipofilnim cikloheksanskim obročkom. Stimulira sproščanje GABA iz presinaptičnih končičev osrednjega živčnega sistema. V kalcijevih kanalih deluje z beljakovinami, ki vežejo gabapentin, kar zmanjša vnos Ca 2+ v presinaptičnih koncih s poznejšim zmanjšanjem izločanja spodbujevalnih nevrotransmiterjev. Indiciran za zdravljenje delne epilepsije, je kontraindiciran pri tonično-kloničnih napadih.

Gabapentin se popolnoma absorbira iz črevesja, ne veže se na plazemske beljakovine, izloči se z ledvicami nespremenjeno (droga

izbira za delno epilepsijo pri bolnikih s hepatitisom). Razpolovni čas izločanja je 5-7 ur.

Gabapentin dobro prenaša 86% bolnikov. V redkih primerih se pojavijo živčnost ali zaspanost, vestibularne motnje, glavobol, amnezija, izguba vida, dispepsija, rinitis, faringitis, kašelj, mialgija.

LAMOTRIGIN (LAMIKTAL) - derivat feniltriazina, blokira natrijeve kanale nevronov, zavira sproščanje glutaminske kisline in odpravlja njene nevrotoksične učinke. Uporablja se za zdravljenje tonično-kloničnih napadov, odsotnosti in delne epilepsije. Ni priporočljivo za zdravljenje miklonusne epilepsije zaradi tveganja poslabšanja napadov.

Lamotrigin se v celoti absorbira, če ga jemljemo peroralno. Izločajo ga ledvice v obliki glukuronidov. Obdobje pol-izločanja je 24 ur. Induktorji biotransformacije - difenin, fenobarbital, heksamidin in karbamazepin ta kazalnik skrajšajo na 15 ur, zaviralci presnove - valproati se podvojijo. Lamotrigin po nekaj tednih skupne uporabe zmanjša koncentracijo valproata v krvi za 25%; spodbuja pretvorbo karbamazepina v toksični presnovek - 10,11-epoksid.

Lamotrigin je ocenjen kot varen antiepileptik. Le v osamljenih primerih povzroči omotico, ataksijo, makulopapularne izpuščaje na koži. Zdravilo ne vpliva na profil ženskih spolnih hormonov in ne povzroča policističnih jajčnikov.

TOPIRAMAT (TOPAMAX) je po kemijski zgradbi nenavadna spojina za antiepileptična zdravila - to je derivat D-fruktoze, ki je substituiran s sulfamom. Zdravilo, ki blokira natrijeve in potencialno odvisne kalcijeve (L-vrste) kanale nevronov, preprečuje razvoj akcijskih potencialov v epileptogenem žarišču, poleg tega pa poveča GABAergično inhibicijo, ki jo posreduje GABAIN-receptorjev, kaže antagonizem s kainatnimi receptorji glutaminske kisline. Kombinacija GABA-pozitivnega delovanja in antagonizma z glutamatom določa mešan profil psihotropnih učinkov topiramata - kombinacijo sedativnih in aktivirajočih učinkov. Topiramat preprečuje posploševanje konvulzivne aktivnosti pri lokalizaciji epileptogenega žarišča v amigdali in hipokampusu, ima lastnosti cerebroprotektorja.

Za farmakokinetiko topiramata je značilna dobra absorpcija iz črevesja, nepomembna vezava na beljakovine v krvi (15 - 20%), izločanje ledvic je nespremenjeno (le 5% se izloči kot šest presnovkov - produktov hidroksilacije, hidrolize in glukuronidacije). Obdobje pol-izločanja je 19–23 ur. Opazimo linearno razmerje med dnevnim odmerkom in nivojem topiramata v plazmi, kar izvzema pogosto spremljanje koncentracije krvi. Difenin in karbamazepin prepolovita vsebnost topiramata v krvi, topiramat v majhni meri zmanjša očistek difenina. Medsebojno delovanje topiramata z valproatom je mogoče zanemariti.

Topiramat je predpisan odraslim in otrokom, ki trpijo zaradi različnih oblik generalizirane in delne epilepsije, vključno z odpornostjo na druge antikonvulzive. V procesu terapije se tako manija kot depresija zmanjšata, razvoj mnestično-intelektualne napake se zavleče. Neželeni učinki topiramata so redki. V zgodnjih fazah zdravljenja se lahko pojavijo utrujenost, omotica, glavobol, težave pri razmišljanju in zmedenost. Te motnje pri mnogih bolnikih spontano preidejo v ozadje stalne terapije. V oddaljenih fazah se telesna teža zmanjša pri 17% bolnikov, urinski kalkuli nastanejo v 1 - 5% zaradi inhibicije ogljikove anhidraze proksimalnih zvitih tubulov ledvic z inhibicijo izločanja citronske kisline in premikom pH urina na alkalno stran. Za profilaktične namene je potrebno močno pitje in zavrnitev jemanja diuretikov skupine zaviralcev ogljikove anhidraze (diakarb, dorzolamid).

Enantiomer etil estra piracetama LEVETIRACETAM (KEPPRA) blokira kalijeve in kalcijeve kanale nevronov epileptogenega žarišča, ne vpliva na nevrone z normalno vzdražljivostjo. Zdravilo se dobro raztopi v vodi, hitro se absorbira, če ga jemljemo peroralno, malo veže na beljakovine v krvi, izloči se nespremenjeno.

Dokazana je terapevtska učinkovitost levetiracetama pri odpornih generaliziranih in delnih napadih, kar omogoča varno predpisovanje v primerih, ko vrsta epilepsije ni diagnosticirana. Levetiracetam le občasno povzroči zaspanost, omotičnost, nespečnost, slabost, moteno usklajevanje gibov, ni priporočljiv zaradi nagnjenosti k psihotičnim reakcijam.

Večina antiepileptičnih zdravil je kontraindicirana v primeru bradikardije, srčnega popuščanja, miastenije gravis, bolezni jeter, ledvic, hematopoetskega sistema, izčrpanosti bolnikov, nosečnosti. Med farmakoterapijo epilepsije je treba dojenje prekiniti, se vzdržati pitja alkohola in se ne ukvarjati s potencialno nevarnimi dejavnostmi, ki zahtevajo povečano pozornost in hitrost psihomotornih reakcij.